Spektaklio įvykiai vyksta Egipte, Aleksandrijos mieste, XIII dinastijos valdymo pabaigoje, 48 m. Pr. Kr. Cezario legionai patenka į Egiptą. Miestas panikoje. Dingo šešiolikmetė mergaitė karalienė Kleopata. Jie niekur jos neranda.
Šiuo metu vienas Julius Cezaris dykumoje praeina pro mažą sfinkso egzempliorių ir mato Kleopatrą gulintį ant akmens statulos krūtinės. Ji atsibunda, sako, kad yra Egipto karalienė, ir kviečia Cezarį, kurį ji vadina „senu žmogumi“, įlipti į ją ir taip pat pasislėpti nuo romėnų. Kleopatra beprotiškai jų bijo. Cezaris prisipažįsta esąs romėnas ir sako, kad jei mergina padarys viską taip, kaip jis sako, Cezaris jos neįžeis. Kleopatra žada tapti jo vergu ir viskam paklusti. Tada jie beatodairiškai leidžiasi per dykumą į rūmus.
Kleopatra rūmuose yra ypač baikštus. Ji bijo duoti įsakymus vergui, dreba prieš auklę Ftatatitą. Cezaris moko elgtis karališkai, liepti ir priversti paklusti. Kleopatra įgauna skonį ir jau svajoja, kaip ji „maitins“ savo vergus nuodais ir išmes juos ant Nilo, kad juos suplėšytų krokodilų gabalai. Cezaris prašo jos nenuvilti. Tačiau ji vis dar labai bijo Cezario. Kai Romos kareiviai įeina į rūmus, pasveikindami šalia esantį žmogų žodžiais: „Garbė Cezariui!“, Kleopatra staiga suvokia savo mintį ir palengvėjimu, čiulpdamas, patenka į jo rankas.
Caras Ptolemėjus Dionisas (dešimties metų berniukas, Kleopatros brolis ir jos varžovai) ir jo globėjas Potinas patenka į apatinę rūmų salę. Juos lydi karaliaus patarėjas Theodotas, Achilas, jo karinis vadas ir dvariškiai. Ptolemėjas, paskatinęs Potiną, bando išreikšti savo nepasitenkinimą Cezario invazija ir Kleopatros elgesiu. Cezaris įeina į kambarį, lydimas romėnų karininko Ruthijaus ir jo sekretorės, pagal pilietybę priklausančios britės, apsirengusios mėlynai. Cezaris nėra linkęs pralieti kraujo Egipte, tačiau reikalauja, kad jam būtų sumokėta dalis pinigų sumos, kurią Egiptas turėtų atiduoti Romai pagal seną Cezario ir buvusio Egipto karaliaus susitarimą už tai, kad Cezaris kadaise padėjo atkurti sostą. Kleopatra, nusprendusi elgtis kaip karalienė, bėga pas brolį, atitraukia jį nuo sosto ir pati sėdi jo vietoje. Cezaris, paliestas berniuko negandos, švelniai jį nuramina.
Egipto teisėjai ir kariniai lyderiai reikalauja, kad Cezaris paliktų savo kraštą, tačiau jis atsako, kad tai padarys tik Kleopatrai tapus karaliene. Dėl didelio savo bendražygių pasipiktinimo jis leidžia visiems egiptiečiams išeiti į pensiją ir perspėja, kad ilgą laiką negalės suvaržyti Rūtos ir jo kareivių, o tie, kurie nori iš savo apvalkalo pagrobti kardus. Potinas nuoširdžiai gailisi romėnų teisingumo, romėnų dėkingumo stokos. Cezaris yra nuostolingas. Jis nesupranta, kas yra rizikingas. Tada Potinas paprašo palikti Lucių Septimių, kuris sako nužudęs respublikoną Pompėją, norėjusį nugalėti Cezarį. Cezaris stebisi, jis pasibaisėjęs Liucijaus Septimijaus nusikaltimu.
Egiptiečiai išvyksta. Cezaris lieka su Kleopatra, kuri priekaištauja jam perdėtai jautriai. Ji taip pat pasakoja jam, kaip tėvui pavyko atgauti sostą. Ir jam padėjo gražus jaunuolis, atvykęs iš Romos su daugybe raitelių. Tuomet Kleopatrai buvo tik dvylika metų, ji įsimylėjo šį jaunuolį. Ji labai nustebo, kai Cezaris sako, kad būtent jis pasiuntė Marką Anthony padėti tėvui. Cezaris pažada jai, kad jei ji to norės, jis ją atsiųs.
Cezaris liepia Ruthiui sudeginti kelis Romos laivus, stovinčius Vakarų uoste, ir paimti visus laivus, kurie stovi Rytų uoste, ir užfiksuoti Faros salą su švyturiu. Potinas ateina pas Cezarį ir ketina išreikšti jam egiptiečių reikalavimus. Šį kartą Cezaris jį užfiksuoja. Tada Theodotas įbėga į priekį ir labai jaudinasi, kad ugnis iš Romos laivų išplito į Aleksandrijos biblioteką - Egipto civilizacijos šventų šventojo šventyklą. Cezaris pataria jam kviesti pagalbą gesinti Achilo ir jo armijos gaisrą. (Taigi jis planuoja atitraukti Achilo dėmesį nuo romėnų užfiksuotos Faros salos.) Cezaris užsimauna šarvus ir išvyksta dalyvauti gaudant Farosą. Kleopatra prašo jį būti atsargiam.
Cezariui išvykus į krantinę, kur stovi Romos sargybiniai, pasirodo sicilietis, patricijus, meno mylėtojas Apollodorus. Į rūmus jis atneša persų kilimėlius, norėdamas, kad Kleopatra pasirinktų kai kuriuos iš jų. Pati karalienė bėga iš rūmų. Ji nori iškart sėsti į valtį ir plaukti į Cezarį. Tačiau apsaugininkas neleidžia jai to padaryti. Tai prieštarauja Cezario įsakymui. Tuomet Kleopatra valtimi paprašo Apollodoro atiduoti Cezariui gražų persų kilimą kaip dovaną ir gauti leidimą jai plaukti į salą. Ji bėga pasiimti kilimėlio. Netrukus nešėjai iš rūmų nešioja dovaną, įdeda į valtį, o „Apollodorus“ burė iš kranto. Kai valtis jau yra toli nuo sargybinio, Ftatatita sarkastiškai praneša jam, kad praleido Kleopatrą, nes ji vis dėlto pateko į valtį, būdama suvyniota į kilimą.
Laivas plaukia link salos. Šiuo metu kažkas meta sunkų maišą į vandenį, laivo nosis lūžta, ir jis nuskendo. Apollodorus vos nesugeba ištraukti kilimo iš vandens. Cezariui, britui ir Rufiui entuziastingai stebint Apollodorą ir jo naštą, egiptiečiai nusileido ant kranto. Romėnai ir Kleopatra gali tik plaukti. Cezaris plaukė nešdamas Kleopatra ant nugaros. Netrukus prie jų priartėja valtis ir jie juda laive.
Šie įvykiai paaiškėja kovo 47 d., Tai yra, praėjus šešiems mėnesiams po pirminių įvykių. Potinas, kurį vis dar laiko nelaisvėje Cezaris ir gyvena rūmuose, siekia auditorijos su Kleopatra ir per tą laiką ji elgiasi nuolankiai ir pagarbiai, kartais bando nusistatyti karalienę prieš Cezarį, tačiau Kleopatra jį atstumia. Jis eina į Cezarį ir nekantrauja jį atkurti prieš Kleopatrą, tačiau neturi laiko to daryti, nes pati karalienė įeina, eidama pietauti su Cezariu, Apollodoru ir Ruthiu. Cezaris prašo Potino pasakyti tai, ką jis norėjo pasakyti, arba palikti, nes tai suteiks jam laisvę. Po tam tikro sumišimo Potinas pradeda jį įkvėpti, kad Kleopatra nori karaliauti Egipte viena ir visa širdimi laukia jo išėjimo. Kleopatra piktinasi, kad tai melas. Cezaris vis dėlto mano, kad net jei taip būtų, tai būtų visiškai natūralu. Jis prašo Potino išeiti ir pakartoja, kad jis laisvas. Kleopatra verda iš pykčio ir tyliai liepia Ftatitei nužudyti Potiną prieš išeinant iš rūmų. Pietums visi staiga išgirsta riksmą ir krintančio kūno garsą. Įeina Luciusas Septimius ir praneša Cezariui, kad Potinas buvo nužudytas ir miestas išprotėjo, nes Potinas buvo mėgstamas miestiečių. Kleopatra prisipažįsta, kad liepė nužudyti Potiną už jo šmeižtą. Rufius ir Apollodorus patvirtina jos poelgį. Tačiau Cezaris sako, kad dabar jis negalės apsaugoti karalienės gyvybės nuo piktų egiptiečių. Lucius Septimius jį nuramina. Jis praneša, kad romėnai sulaukė pastiprinimo - Pergamono mitritų armijos. Cezaris eina susitikti su Mithridates. Prieš išeidamas Ruthius tyliai muša Ftatatitą kaip laukinį tigrą, kuris gali bet kada užpulti, kaip vėliau paaiškina savo poelgį Cezariui. Jam pritaria. Romos kariuomenė sutriuškina egiptiečius, karalius Ptolemėjas paskendo upėje, o Kleopatra tampa suverenia valdove.
Cezaris ruošiasi plaukti į Romą. Prieš išvykdamas iš Egipto, jis palieka Rufių gubernatoriumi. Kleopatrai jis pakartoja pažadą išsiųsti Marką Anthony.